題目 APE1—進(jìn)行基于鉑的雙藥化療的晚期NSCLC患者的一個新型預(yù)后因子和可能的治療靶標(biāo)

背景 雖然基于鉑的雙藥化療是治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者最常見的治療方案，但目前有相當(dāng)比例的患者對以鉑為基礎(chǔ)的化療耐受。 ERCC1曾被認(rèn)為是影響鉑類化療最可能的預(yù)測生物標(biāo)志物，但最近的研究顯示，ERCC1已不再是一個理想的預(yù)測指標(biāo)。 長期以來，DNA修復(fù)能力的改變已經(jīng)被認(rèn)為是細(xì)胞對鉑類耐受的一個重要因素，而APE1，一個關(guān)鍵的DNA修復(fù)酶，已被證實與鉑類耐藥有關(guān)。

方法 通過免疫組織化學(xué)（IHC）檢測了172例非小細(xì)胞肺癌患者的ERCC1和APE1的蛋白質(zhì)水平，并對其與含鉑化療的效果、無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的相關(guān)性進(jìn)行了相應(yīng)的分析。APE1在細(xì)胞中與鉑類的相互作用，以及與ERCC1抑制劑可能的協(xié)同效應(yīng)通過在體外引入針對APE1的shRNA得到了證實。進(jìn)一步的機(jī)制研究旨在探討DNA修復(fù)途徑與鉑類治療之間的可能聯(lián)系。

結(jié)果 臨床病理數(shù)據(jù)表明，低ERCC1表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者的反應(yīng)率，PFS和OS分別顯著于那些具有高表達(dá)水平（P <0.05）的患者。APE1陰性的患者對化療更加敏感（p=0.002），有更好的平均PFS（p=0.016），而OS無差異（p=0.263）。此外，APE1和ERCC1雙陰性的患者有更高的反應(yīng)率，更好的中位PFS和OS，相比于雙陽性的患者（P <0.01）。在體外，對于各種NSCLC細(xì)胞系，APE1和ERCC1的雙重抑制對于鉑類的細(xì)胞毒性具有協(xié)同作用。相關(guān)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，APE1缺失增加了細(xì)胞對鉑類的敏感性，其氧化還原活性削弱了DNA的雙鏈損傷修復(fù)能力。

結(jié)論 目前的研究發(fā)現(xiàn)APE1可作為接受鉑類化療的NSCLC患者的一個新的預(yù)后因素。這也是第一項顯示APE1及ERCC1共抑制對鉑類化療協(xié)同效應(yīng)的研究，為未來的非小細(xì)胞肺癌靶向化療闡明了新的研究方向。