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糖尿病是一種最常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝疾病，具有遺傳易感性，在環(huán)境因素的觸發(fā)下發(fā)病。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們生活方式的改變(能量攝入增加和運(yùn)動(dòng)減少等)及人口老齡化，糖尿病(主要是2型糖尿病)發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年增高趨勢(shì)，尤其在發(fā)展中國(guó)家增加速度將更快(預(yù)計(jì)到2025年可能增加170%)，呈現(xiàn)流行勢(shì)態(tài)。糖尿病現(xiàn)已成為繼心血管病和腫瘤之后，第3位威脅人們健康和生命的非傳染性疾病。糖尿病目前總的狀況(不論是國(guó)內(nèi)和國(guó)外)可簡(jiǎn)單概括為“三高三低”(即患病率高，并發(fā)癥和致殘率高，費(fèi)用高；認(rèn)知率低，診斷率低，控制率低)，糖尿病的防治工作形勢(shì)十分嚴(yán)峻，任務(wù)相當(dāng)艱巨。點(diǎn)擊展開(kāi)>>

概述

病因

1型糖尿病確切的病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，其病因乃遺傳和環(huán)境因素的共同參與。主要由于免疫介導(dǎo)的胰島B細(xì)胞的選擇性破壞所致。 1.遺傳因素 (1)家族史：1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究報(bào)告雙親有糖尿病史，其子女1型糖尿病發(fā)病率為4%～11%；兄弟姐妹間1型糖尿病的家族聚集的發(fā)病率為6%～11%；同卵雙生子1型糖尿病發(fā)生的一致性不到50%。 (2)HLA與1型糖尿病：人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因位于第6對(duì)染色體短臂上，為一組密切連鎖的基因群，HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3類基因編碼。Ⅰ類基因區(qū)域包括HLA-A、HLA-B、HLA-C和其他一些功能未明的基因及假基因，其編碼的抗原分子存在于全部有核細(xì)胞的表面，負(fù)責(zé)遞呈外來(lái)抗原給CD8的T淋巴細(xì)胞；Ⅱ類基因區(qū)域主要包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP3個(gè)亞區(qū)，分別編碼DR、DQ和DP抗原，存在于成熟B淋巴細(xì)胞及抗原遞呈細(xì)胞表面，負(fù)責(zé)遞呈抗原給CD4細(xì)胞；Ⅲ類基因區(qū)域編碼包括某些補(bǔ)體成分在內(nèi)的一些可溶性蛋白，如C2C4A、C4B、腫瘤壞死因子(TNF)和熱休克蛋白(HSP)等。HLA通過(guò)主要組織相溶性復(fù)合體(MHC)限制，參與T淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原和其他免疫細(xì)胞的相互作用，以及自身耐受的形成和維持，在識(shí)別自身和異己、誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等多個(gè)方面均具有重要作用?？梢?jiàn)，HLA在許多自身免疫性疾病包括1型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展中占有非常重要的地位。現(xiàn)已證實(shí)某些HIA與1型糖尿病的發(fā)生有強(qiáng)烈的相關(guān)性。在一個(gè)有1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹發(fā)生糖尿病的機(jī)會(huì)為5%～10%，而非HLA相同的兄弟姐妹發(fā)生糖尿病的機(jī)會(huì)不到1%。在高加索人口中，95%1型糖尿病患者擁有HLA-DR3或HLA-DR4，而非糖尿病者為45%～50%；HLA-DR2對(duì)避免1型糖尿病的發(fā)生有保護(hù)作用。HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特異性的標(biāo)志，決定B細(xì)胞對(duì)自身免疫破壞的易感性和抵抗性。有報(bào)告在伴有1型糖尿病HLA-DR3的病人中，幾乎70%發(fā)現(xiàn)有HLA-DQw3.2，而保護(hù)基因HLA-DQw3.1則出現(xiàn)在DR4對(duì)照者。研究發(fā)現(xiàn)如果兩個(gè)等位DQβ鏈的第57位被天門冬氨酸占位，一般將不易發(fā)生自身免疫性糖尿病，若兩個(gè)等位點(diǎn)均為非天門冬氨酸則對(duì)1型糖尿病強(qiáng)烈易感，HLA-DQA1鏈第52位精氨酸也是1型糖尿病的易感基因。HLA-DQβ1鏈57位為非天門冬氨酸純合子和HLA-DQA1鏈52位精氨酸純合子的個(gè)體患1型糖尿病的相對(duì)危險(xiǎn)性最高。DQβ鏈的45位氨基酸對(duì)抗原決定簇的免疫識(shí)別為DQw3.2而不是DQw3.1。上述發(fā)現(xiàn)可能解釋HIA-DQ和HLA-DR位點(diǎn)的聯(lián)合出現(xiàn)較單獨(dú)出現(xiàn)表現(xiàn)對(duì)1型糖尿病有更高的危險(xiǎn)性。 HLA與1型糖尿病亞型：按照HLA表現(xiàn)型對(duì)1型糖尿病亞型化，對(duì)臨床和病因的區(qū)別是有意義的。一般認(rèn)為若HLA表現(xiàn)為HLA-DR3/DR3將導(dǎo)致原發(fā)性自身免疫疾病，而HLA-DR4/DR4代表原發(fā)性環(huán)境因素為主要誘因，結(jié)果為繼發(fā)性自身免疫反應(yīng)。伴有HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病(如腎上腺皮質(zhì)功能不足、橋本甲狀腺炎等)，并以女性多見(jiàn)，起病年齡較大。而伴有HLA-DR4的1型糖尿病患者與其他免疫內(nèi)分泌疾病幾乎無(wú)關(guān)，以男性多見(jiàn)，起病年齡較輕。有報(bào)告745例1～19歲起病的1型糖尿病患者，根據(jù)HLA分型顯示：HLA-DR3患者較HLA-DR4患者起病時(shí)病情較輕，酮尿輕，隨后部分緩解的傾向大。 2.環(huán)境因素 1型糖尿病發(fā)生常與某些感染有關(guān)或感染后隨之發(fā)生。常見(jiàn)的感染原有腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、腦炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒及Epstein-Barr病毒等，但病毒感染后，糖尿病發(fā)生的易感性或抵抗性可能由先天決定。若兩個(gè)人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同樣的病毒感染，可能表現(xiàn)為病毒抗體的相同升高，然而糖尿病可能僅在一個(gè)人身上發(fā)生，這可能是由于內(nèi)在的遺傳易感因素的差異。易感性可能意味B細(xì)胞對(duì)某一病毒特定劑量的敏感性；或?qū)δ骋槐磉_(dá)在B細(xì)胞病毒抗原或輕微B細(xì)胞損害過(guò)程中釋放的自身抗原發(fā)生自身免疫反應(yīng)的傾向性。最近有一些研究報(bào)告出生后3個(gè)月內(nèi)用牛奶或牛奶制品配方喂養(yǎng)的兒童發(fā)生1型糖尿病的危險(xiǎn)性較高，引起不少關(guān)注。研究認(rèn)為牛奶中某些蛋白質(zhì)成分可能是導(dǎo)致糖尿病的因素之一，如牛血清白蛋白，已在大多數(shù)1型糖尿病患者體內(nèi)檢測(cè)到針對(duì)牛血清蛋白的抗體，該抗體能與胰島B細(xì)胞溶解物中的分子量69000蛋白質(zhì)發(fā)生沉淀?？贵w的產(chǎn)生被認(rèn)為是由于嬰幼兒腸道通透性允許蛋白質(zhì)進(jìn)入循環(huán)，循環(huán)中的牛血清白蛋白引起淋巴細(xì)胞致敏，發(fā)生與胰島B細(xì)胞69000蛋白質(zhì)交叉的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致B細(xì)胞破壞。另2種蛋白為β乳球蛋白和酪蛋白，亦被認(rèn)為是1型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有推測(cè)應(yīng)用較高熱量配方的牛奶喂養(yǎng)嬰兒可在幼年期引起胰島素分泌升高和胰島B細(xì)胞抗原遞呈作用增強(qiáng)。但也有認(rèn)為牛奶與1型糖尿病的關(guān)系不明確，有關(guān)牛奶蛋白作為1型糖尿病的始發(fā)因素仍有較大的爭(zhēng)論，有待更進(jìn)一步研究。 3.遺傳-環(huán)境因素相互作用遺傳和環(huán)境因素對(duì)某個(gè)體1型糖尿病發(fā)病的影響程度不一。有關(guān)環(huán)境因素如何啟動(dòng)胰島B細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)過(guò)程仍不完全清楚，一般情況下，人類l型糖尿病需要易感性的遺傳背景，即一些環(huán)境物質(zhì)誘發(fā)具有遺傳易感性個(gè)體B細(xì)胞發(fā)生自身免疫。假說(shuō)：一旦環(huán)境因素對(duì)B細(xì)胞的損害超過(guò)個(gè)體遺傳決定的B細(xì)胞損害的耐受程度，此時(shí)便發(fā)生1型糖尿病。具體見(jiàn)圖1。

環(huán)境因素通過(guò)釋放細(xì)胞因子如白介素-1(IL-1)或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等特異或非特異性損害B細(xì)胞。遺傳因素起到允許作用和決定B細(xì)胞最初損害自身免疫啟動(dòng)的易感性。罕見(jiàn)的情況是：特異性B細(xì)胞毒物質(zhì)跨過(guò)自身免疫導(dǎo)致B細(xì)胞大量受損。比較常見(jiàn)的情況是：反復(fù)的B細(xì)胞損傷在遺傳易感的個(gè)體中誘發(fā)繼發(fā)性抗B細(xì)胞自身免疫；如此自身免疫亦可能在無(wú)環(huán)境因素的參與下而自發(fā)發(fā)生。B細(xì)胞死亡的最終共同途徑可能來(lái)自產(chǎn)生的過(guò)多氧自由基或NO對(duì)B細(xì)胞的破壞。 2型糖尿病的病因不是十分明確，現(xiàn)一般認(rèn)為是具有強(qiáng)烈的遺傳或?yàn)槎嗷蜻z傳異質(zhì)性疾病，環(huán)境因素有肥胖、活動(dòng)量不足和老齡化等。其發(fā)病主要是由于胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足，胰島素抵抗一般先于胰島素分泌障礙；或胰島素分泌不足為主伴或不伴有胰島素抵抗。雖2型糖尿病具有遺傳異質(zhì)性，但大多數(shù)伴2型糖尿病和空腹高血糖的患者特征性表現(xiàn)為胰島素抵抗、胰島素分泌障礙和肝臟葡萄糖產(chǎn)生增加。

發(fā)病機(jī)制

現(xiàn)一般認(rèn)為1型糖尿病的發(fā)病主要是由細(xì)胞免疫介導(dǎo)。有作者提出其發(fā)病模式：任何來(lái)自外部或內(nèi)部環(huán)境因素(營(yíng)養(yǎng)、病毒、化學(xué)物質(zhì)、IL-1等)將導(dǎo)致B細(xì)胞抗原的釋放或病毒抗原表達(dá)于B細(xì)胞或與B細(xì)胞抗原具有相似性，上述抗原可能被位于胰島內(nèi)的抗原提呈細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)攝取，加工為致敏抗原肽，進(jìn)一步活化抗原提呈細(xì)胞，結(jié)果產(chǎn)生和分泌大量細(xì)胞因子(IL-1和TNF等)，此外，擁有受體的特異性識(shí)別致敏抗原肽的T輔助細(xì)胞(CD8淋巴細(xì)胞)出現(xiàn)在胰島，并誘導(dǎo)一系列淋巴因子基因的表達(dá)，其中之一如TNF，將反饋刺激抗原提呈細(xì)胞增加主要組織相容性復(fù)合物(MHC)亞類分子、IL-l和TNF的表達(dá)。另外，巨噬細(xì)胞譜系(在胰島內(nèi))外的其他細(xì)胞亦導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放。由TNF和干擾素(IFN)強(qiáng)化的IL-1通過(guò)誘導(dǎo)胰島內(nèi)自由基的產(chǎn)生而對(duì)B細(xì)胞呈現(xiàn)細(xì)胞毒作用。隨著B(niǎo)細(xì)胞的損害(變性)加重，更多的致敏性抗原被提呈到免疫系統(tǒng)，出現(xiàn)惡性循環(huán)，呈現(xiàn)自我誘導(dǎo)和自限性的形式。胰島產(chǎn)生的IL-1可誘導(dǎo)自由基的產(chǎn)生明顯增加(超氧陰離子，過(guò)氧化氫，羥自由基等)，另外，IL-1、干擾素-γ(INF-γ)及TNF-α等還誘導(dǎo)B細(xì)胞誘生型一氧化氮(NO)合成酶合成，致NO大量產(chǎn)生(NO衍生的過(guò)氧亞硝酸對(duì)B細(xì)胞亦具有明顯毒性作用)，加之人體胰島B細(xì)胞有最低的氧自由基的清除能力，因而B(niǎo)細(xì)胞選擇性地對(duì)氧自由基的破壞作用特別敏感。氧自由基損傷B細(xì)胞DNA，活化多聚核糖體合成酶，以修復(fù)損傷的DNA，此過(guò)程加速NAD的耗盡，最后B細(xì)胞死亡。另外，自由基對(duì)細(xì)胞膜脂質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)碳水化合物及蛋白質(zhì)亦具有很大的損傷作用。此外，在上述過(guò)程中，淋巴因子和自由基亦招致CIM4T淋巴細(xì)胞趨向損害部位并活化之，同時(shí)巨噬細(xì)胞亦提呈病毒抗原或受損B細(xì)胞的自身抗原予CD4淋巴細(xì)胞，活化的CD4細(xì)胞進(jìn)一步活化B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒抗體和抗B細(xì)胞的自身抗體，亦促進(jìn)B細(xì)胞的破壞。現(xiàn)已基本明確l型糖尿病是由免疫介導(dǎo)的胰島B細(xì)胞選擇性破壞所致。已證實(shí)在1型糖尿病發(fā)病前及其病程中，體內(nèi)可檢測(cè)多種針對(duì)B細(xì)胞的自身抗體，如胰島細(xì)胞抗體(ICA)、胰島素抗體(IAA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GAD抗體)和胰島素瘤相關(guān)蛋白抗體等。 1.胰島細(xì)胞抗體 Bottazzo等于1974年首先描寫了1型糖尿病患者中存在抗胰島細(xì)胞抗原的抗體，并可用免疫熒光進(jìn)行檢測(cè)，此法除微小的修改外，一直沿用至今，近來(lái)亦可通過(guò)放射免疫和酶聯(lián)免疫對(duì)此類抗體進(jìn)行檢查。臨床研究報(bào)告：一般普通非糖尿病人群ICA陽(yáng)性率小于3%，而新診斷的1型糖尿病患者ICA陽(yáng)性率為60%～90%。ICA分為胰島細(xì)胞質(zhì)抗體和胰島細(xì)胞表面抗體。但胰島細(xì)胞表面抗體的檢查很少應(yīng)用在臨床，因臨床很難獲得新鮮的胰島或胰島素瘤細(xì)胞標(biāo)本，而胰島細(xì)胞質(zhì)抗體檢查比較簡(jiǎn)單并已標(biāo)準(zhǔn)化，因而在臨床廣泛使用。胰島細(xì)胞抗體的陽(yáng)性率隨糖尿病病程的延長(zhǎng)而降低，80%～90%的1型糖尿病患者體內(nèi)胰島細(xì)胞質(zhì)抗體在起病2年后消失；10%～15%的患者持續(xù)存在超過(guò)3年。在相似病程情況下，抗體陽(yáng)性者常伴：①甲狀腺和胃的自身抗體；②其他自身免疫內(nèi)分泌??；③有強(qiáng)烈的其他自身免疫病的家族史；④女性多見(jiàn)；⑤與HLA-DR3/B8強(qiáng)烈相關(guān)。但也有報(bào)告1型糖尿病起病后3年62%患者體內(nèi)ICA陽(yáng)性者，未發(fā)現(xiàn)上述的差異。 ICA在臨床1型糖尿病一級(jí)親屬中的檢出率明顯高于一般人群，且ICA的檢出與隨后臨床1型糖尿病的發(fā)生危險(xiǎn)性增加相關(guān)，高滴度(如＞80JDF單位)的預(yù)報(bào)價(jià)值明顯高于低滴度(如＜20JDF單位)，ICA持續(xù)陽(yáng)性者發(fā)生1型糖尿病的危險(xiǎn)性明顯高于一過(guò)性陽(yáng)性者。前瞻性研究報(bào)告：ICAs滴度在4～9JDF單位和大于20JDF單位的1型糖尿病一級(jí)親屬中5年內(nèi)分別約5%和35%需使用胰島素治療，而10年內(nèi)依賴胰島素者達(dá)60%～79%，ICA持續(xù)高滴度陽(yáng)性在1型糖尿病一級(jí)親屬中有較好的預(yù)報(bào)價(jià)值。但臨床研究亦發(fā)現(xiàn)少數(shù)高滴度ICAs者，胰島B細(xì)胞功能可持續(xù)數(shù)年保持穩(wěn)定，確切的機(jī)制尚不清楚。現(xiàn)已有小范圍臨床報(bào)告應(yīng)用免疫抑制劑和煙酰胺可明顯預(yù)防或延緩高滴度ICA陽(yáng)性的非糖尿病一級(jí)親屬進(jìn)展為臨床顯性1型糖尿病，大范圍臨床研究正在進(jìn)行中。另外，臨床亦可見(jiàn)在相當(dāng)比例(10%～20%)的非胰島素依賴型糖尿病患者檢出ICA，此類患者最終有80%～85%在若干年后需要胰島素治療，而ICA陰性的患者僅有15%?，F(xiàn)認(rèn)為伴ICA陽(yáng)性的臨床非胰島素依賴型糖尿病實(shí)際上可能為“成人隱匿自身免疫糖尿病”(LADA，屬于1型糖尿病的范疇)，先前曾被描述為“1.5型糖尿病”或“緩慢進(jìn)展胰島素依賴型糖尿病”(SPIDDM)。另外，此類患者抗GAD亦常呈陽(yáng)性。其特點(diǎn)：①起病年齡常＞15歲；②以非肥胖非胰島素依賴型糖尿病起??；③病初可用飲食或口服降糖藥物控制治療；④常在1～4年內(nèi)發(fā)生口服降糖藥物失效或?qū)μ悄虿⊥Y易感而需依賴胰島素；⑤ICA陽(yáng)性、抗GAD-Ab陽(yáng)性、C肽水平低及HLA-DR3/4等。對(duì)于“LADA”患者目前比較一致的意見(jiàn)是早期使用胰島素治療以延緩其體內(nèi)殘存胰島B細(xì)胞的破壞。 2.抗-GAD抗體谷氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的生物合成酶，存在于人類和動(dòng)物的腦與胰島組織內(nèi)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其有兩種異構(gòu)體形式，相對(duì)分子量分別為65000(GAD65)和67000(GAD67)，并顯示GAD與1型糖尿病患者胰島64000蛋白抗原有許多共同的理化特征。一些研究聯(lián)合鑒定表明，1型糖尿病患者體內(nèi)與疾病有關(guān)的自身抗原之一64000蛋白就是GAD，GAD被認(rèn)為是1型糖尿病自身免疫反應(yīng)的主要自身抗原。GAD抗體(GAAs)的測(cè)定方法遠(yuǎn)比抗-64000蛋白測(cè)定簡(jiǎn)單實(shí)用，因而漸被臨床廣泛應(yīng)用。其臨床價(jià)值與ICA相似，但其陽(yáng)性率和特異性均較ICA高。在1型糖尿病一級(jí)親屬1型糖尿病臨床前期的個(gè)體中，GAAs陽(yáng)性，而ICA和IAA有時(shí)陰性；在新診斷的1型糖尿病患者中GAAs陽(yáng)性率為75%～90%，在病程長(zhǎng)(3～10年)的1型糖尿病患者中陽(yáng)性率仍可達(dá)60%～80%。GAA的檢測(cè)對(duì)1型糖尿病的診斷，尤其是對(duì)LADA早期識(shí)別有重要價(jià)值，并可在1型糖尿病的親屬中預(yù)測(cè)發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)性。目前臨床用于GAA檢測(cè)的方法有免疫沉淀法、放射免疫法、酶聯(lián)免疫吸附法和免疫熒光法等多種方法。 3.胰島素自身抗體(IAAs) IAA，即可與胰島素相結(jié)合的自身抗體，可出現(xiàn)于未用外源性胰島素的1型糖尿病患者以及臨床前期患者中，新診斷的1型糖尿病患者IAA陽(yáng)性率為40%～50%。現(xiàn)有的方法尚不能將IAA從胰島素治療所致的胰島素抗體中區(qū)別出來(lái)。同時(shí)，1型糖尿病診斷后，IAAs的自然史尚未被調(diào)查。IAA的產(chǎn)生可能是原發(fā)性的，來(lái)自于B淋巴細(xì)胞的異?？寺。蛘邽橐葝uB細(xì)胞破壞后所致。胰島B細(xì)胞的損傷可能導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變了的胰島素釋放，并被體內(nèi)免疫系統(tǒng)當(dāng)做異物；或者胰島素原或更早生物合成的前體在B細(xì)胞破壞時(shí)被釋放出來(lái)而作為抗原；有報(bào)道胰島素免疫反應(yīng)活性(可能為胰島素原前體)存在于B細(xì)胞質(zhì)膜上，另外，與胰島素?zé)o關(guān)的外來(lái)抗原分子的相似性亦可導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生IAAs。像ICAs和GAAs一樣，IAAs在預(yù)報(bào)1型糖尿病中也是重要的。IAA滴度為預(yù)報(bào)1型糖尿病發(fā)病時(shí)間公式中的一部分，該公式考慮到高危人群的第一時(shí)相胰島素分泌，將發(fā)生1型糖尿病的時(shí)間(年)=1.5 0.03×靜脈葡萄糖耐量(1min時(shí)胰島素和3min時(shí)胰島素之和)-0.008×(IAA滴度)，但尚需進(jìn)行大系列前瞻性研究對(duì)此公式予以評(píng)價(jià)。年齡與IAAs呈負(fù)相關(guān)，IAAs常見(jiàn)于兒童中，且常呈高滴度。有認(rèn)為IAAs出現(xiàn)在比較年輕非糖尿病個(gè)體中比出現(xiàn)在成人中更能反映胰島B細(xì)胞破壞較快和較快地進(jìn)展至1型糖尿病。與1型糖尿病有關(guān)的IAA主要是IgG，偶見(jiàn)為IgM。

臨床表現(xiàn)

糖尿病的癥狀可分為兩大類：一大類是與代謝紊亂有關(guān)的表現(xiàn)，尤其是與高血糖有關(guān)的“三多一少”，多見(jiàn)于1型糖尿病，2型糖尿病常不十分明顯或僅有部分表現(xiàn)；另一大類是各種急性、慢性并發(fā)癥的表現(xiàn)。 1.多尿是由于血糖過(guò)高，超過(guò)腎糖閾(8.89～10.0mmol/L)，經(jīng)腎小球?yàn)V出的葡萄糖不能完全被腎小管重吸收，形成滲透性利尿。血糖越高，尿糖排泄越多，尿量越多，24h尿量可達(dá)5000～10000ml。但老年人和有腎臟疾病者，腎糖閾增高，尿糖排泄障礙，在血糖輕中度增高時(shí)，多尿可不明顯。 2.多飲主要由于高血糖使血漿滲透壓明顯增高，加之多尿，水分丟失過(guò)多，發(fā)生細(xì)胞內(nèi)脫水，加重高血糖，使血漿滲透壓進(jìn)一步明顯升高，刺激口渴中樞，導(dǎo)致口渴而多飲。多飲進(jìn)一步加重多尿。 3.多食多食的機(jī)制不十分清楚。多數(shù)學(xué)者傾向是葡萄糖利用率(進(jìn)出組織細(xì)胞前后動(dòng)靜脈血中葡萄糖濃度差)降低所致。正常人空腹時(shí)動(dòng)靜脈血中葡萄糖濃度差縮小，刺激攝食中樞，產(chǎn)生饑餓感；攝食后血糖升高，動(dòng)靜脈血中濃度差加大(大于0.829mmoL/L)，攝食中樞受抑制，飽腹中樞興奮，攝食要求消失。然而糖尿病人由于胰島素的絕對(duì)或相對(duì)缺乏或組織對(duì)胰島素不敏感，組織攝取利用葡萄糖能力下降，雖然血糖處于高水平，但動(dòng)靜脈血中葡萄糖的濃度差很小，組織細(xì)胞實(shí)際上處于“饑餓狀態(tài)”，從而刺激攝食中樞，引起饑餓、多食；另外，機(jī)體不能充分利用葡萄糖，大量葡萄糖從尿中排泄，因此機(jī)體實(shí)際上處于半饑餓狀態(tài)，能量缺乏亦引起食欲亢進(jìn)。 4.體重下降糖尿病患者盡管食欲和食量正常，甚至增加，但體重下降，主要是由于胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏或胰島素抵抗，機(jī)體不能充分利用葡萄糖產(chǎn)生能量，致脂肪和蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)，消耗過(guò)多，呈負(fù)氮平衡，體重逐漸下降，乃至出現(xiàn)消瘦。一旦糖尿病經(jīng)合理的治療，獲得良好控制后，體重下降可控制，甚至有所回升。如糖尿病患者在治療過(guò)程中體重持續(xù)下降或明顯消瘦，提示可能代謝控制不佳或合并其他慢性消耗性疾病。 5.乏力在糖尿病患者中亦是常見(jiàn)的，由于葡萄糖不能被完全氧化，即人體不能充分利用葡萄糖和有效地釋放出能量，同時(shí)組織失水，電解質(zhì)失衡及負(fù)氮平衡等，因而感到全身乏力，精神萎靡。 6.視力下降不少糖尿病患者在早期就診時(shí)，主訴視力下降或模糊，這主要可能與高血糖導(dǎo)致晶體滲透壓改變，引起晶體屈光度變化所致。早期一般多屬功能性改變，一旦血糖獲得良好控制，視力可較快恢復(fù)正常。 7.并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥眾多，可分為急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥。急性并發(fā)癥主要包括糖尿病酮癥酸中毒(多見(jiàn)于1型糖尿病，2型糖尿病在應(yīng)激情況下也可發(fā)生)和糖尿病高滲非酮癥昏迷(多見(jiàn)于2型糖尿病)；慢性并發(fā)癥累積全身各個(gè)組織器官，主要包括大血管(如心血管、腦血管、腎血管和四肢大血管)、微血管(如糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變)和神經(jīng)病變(如自主神經(jīng)和軀體神經(jīng)等)等。

并發(fā)癥

糖尿病并發(fā)癥眾多，可分為急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥。急性并發(fā)癥主要包括糖尿病酮癥酸中毒(多見(jiàn)于1型糖尿病，2型糖尿病在應(yīng)激情況下也可發(fā)生)和糖尿病高滲非酮癥昏迷(多見(jiàn)于2型糖尿病)；慢性并發(fā)癥累積全身各個(gè)組織器官，主要包括大血管(如心血管、腦血管、腎血管和四肢大血管)、微血管(如糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變)和神經(jīng)病變(如自主神經(jīng)和軀體神經(jīng)等)等。

實(shí)驗(yàn)室檢查

1.尿糖正常人從腎小管濾出的葡萄糖幾乎被腎小管完全吸收，每天僅從尿中排出微量葡萄糖(32～90mg)，一般葡萄糖定性試驗(yàn)不能檢出。糖尿通常指每天尿中排出葡萄糖＞150mg。正常人血糖超過(guò)8.9～10mmol/L(160～180mg/dl)時(shí)即可查出尿糖，這一血糖水平稱為腎糖閾值。老年人及患腎臟疾病者，腎糖閾升高，血糖超過(guò)10mmol/L，甚至13.9～16.7mmol/L時(shí)可以無(wú)糖尿；相反，妊娠期婦女及一些腎小管或腎間質(zhì)病變時(shí)，腎糖閾降低，血糖正常時(shí)亦可出現(xiàn)糖尿。糖尿的檢查常用的有班氏法(借助硫酸銅的還原反應(yīng))和葡萄糖氧化酶等。班氏法常受尿中乳糖、果糖、戊糖、抗壞血酸、先鋒霉素、異煙肼及水楊酸鹽等藥物的影響，呈現(xiàn)假陽(yáng)性，且操作比較不方便，現(xiàn)已漸被淘汰；葡萄糖氧化酶法由于酶僅對(duì)葡萄糖起陽(yáng)性反應(yīng)，特異性較強(qiáng)，但當(dāng)服用大劑量抗壞血酸、水楊酸、甲基多巴及左旋多巴亦可出現(xiàn)假陽(yáng)性。尿糖不作為糖尿病的診斷指標(biāo)，一般僅用作糖尿病控制情況的監(jiān)測(cè)和提示可能為糖尿病而需進(jìn)一步檢查的指標(biāo)。尿糖的影響因素除考慮腎糖閾及某些還原物質(zhì)的干擾外，還常受尿量多少及膀胱的排空情況等影響。 2.尿酮尿酮體測(cè)定提供了胰島素缺乏的指標(biāo)，警告糖尿病患者即將或可能已存在酮癥酸中毒，提示需進(jìn)一步行血酮體測(cè)定和血?dú)夥治?。尿酮體的測(cè)定采用硝酸鈉與乙酰乙酸反應(yīng)，形成了一種紫色物質(zhì)，提示尿酮體陽(yáng)性。但以硝普鈉為基礎(chǔ)的反應(yīng)不能測(cè)出在酮體(丙酮、乙酰乙酸和β-羥丁酸)中在數(shù)量上占主要部分的β-羥丁酸。有報(bào)道使用含巰基的藥物如卡托普利時(shí)，可產(chǎn)生假陽(yáng)性；而如尿標(biāo)本長(zhǎng)時(shí)間暴露于空氣中，則可產(chǎn)生假陰性。糖尿病患者，尤其是1型糖尿病患者，在合并其他急性疾病或嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，以及妊娠期間，或有不明原因的消化道癥狀如腹痛、惡心、嘔吐等時(shí)，應(yīng)進(jìn)行尿酮體檢查。 3.尿白蛋白尿白蛋白測(cè)定可敏感地反映糖尿病腎臟的受損及其程度。 4.尿C肽 C肽與胰島素都是由胰島B細(xì)胞分泌出來(lái)的，由胰島素原分裂而成的等分子肽類物。測(cè)定C肽的濃度，同樣也可反映胰島B細(xì)胞貯備功能。

診斷

1997年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)提出了新的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議將糖尿病FPG≥7.8mmol/L(140mg/dl)的診斷標(biāo)準(zhǔn)降至7.0mmol/L(126mg/dl)，繼續(xù)保留OGTT或餐后2h血糖(P2hPG)≥11.1mmol/L的診斷標(biāo)準(zhǔn)不變。原因：①流行病學(xué)調(diào)查分析FPG≥7.0mmol/L時(shí)，糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)性明顯增加；②FPG≥7.8mmol/L與OGTT或P2hPG≥11.1mmol/L兩者在反映糖尿病血糖水平時(shí)存在明顯的不一致。流行病學(xué)資料分析發(fā)現(xiàn)，幾乎所有FPG≥7.8mmol/L的患者其OGTT或P2hPG均≥11.1mmol/L，而約25%OGTT或P2hPG≥11.1mmol/L患者其FPG未達(dá)7.8mmol/L，說(shuō)明FPG≥7.8mmol/L的標(biāo)準(zhǔn)反映高血糖的程度高于P2hPG反映的水平，而修改后的FPG≥7.0mmol/L與P2hPG≥11.1mmol/L，兩者基本一致。將FPG由7.8mmol/L降為7.0mmol/L的診斷已于1999年得到WHO糖尿病專家委員會(huì)和亞太地區(qū)糖尿病政策組的確認(rèn)，并建議作為臨床診斷糖尿病的空腹血糖標(biāo)準(zhǔn)。但多數(shù)研究認(rèn)為OGTT 2h后血糖≥11.1mmol/L仍是診斷糖尿病的重要指標(biāo)。新的標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)以FPG診斷糖尿病的重要性，并可應(yīng)用于糖尿病的普查，但其所獲得的糖尿病患病率偏低。來(lái)自美國(guó)年齡為40～70歲的人群研究報(bào)告，在無(wú)糖尿病病史的人群中僅應(yīng)用FPG作為診斷標(biāo)準(zhǔn)所得的糖尿病患病率低于應(yīng)用1985年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)(FPG P2hPG)所得的患病率(4.36%∶6.34%)；FPG的重復(fù)性優(yōu)于P2hPG，且其簡(jiǎn)便易行、經(jīng)濟(jì)并易被病人所接受，同時(shí)又避免了1985年WHO標(biāo)準(zhǔn)中空腹血糖高于正常又小于7.8mmol/L的患者被漏診，在臨床實(shí)踐中更有利于糖尿病早期診斷、早期治療和防治慢性并發(fā)癥。值得一提的是僅查FPG不十分適合于糖尿病高危人群(40歲以上、肥胖、糖尿病家族史、高血壓和高血脂等人群)的篩查，如僅查FPG可能使相當(dāng)部分IGT患者漏診，因一些IGT患者FPG可能正常(有研究報(bào)告70%～80%的IGT患者FPG可正常)，建議采用OGTT。見(jiàn)表2。

新糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)： 1.FPG簡(jiǎn)單方便，重復(fù)性較好，特異性高，適于糖尿病普查。但臨床如僅查FPG可使一部分IGT和輕癥糖尿病患者漏診，也不適合糖尿病高危人群的普查和糖尿病的預(yù)防，對(duì)糖尿病高危人群的篩查建議采用OGTT。FPG≥7.0mmol/L時(shí)，95%的患者P2hPG≥11.1mmol/L，多數(shù)報(bào)告FPG≥7.0mmol/L，約＜5%的患者其P2hPG＜11.1mmol/L。以P2hPG≥11.1mmoL/L為診斷糖尿病，一些患者FPG可能小于7.0mmol/L。FPG正常不能排除IGT，甚至不能排除糖尿病。 2.進(jìn)一步行OGTT，如P2hPG＜7.8mmol/L，為單純IFG性；若P2hPG7.8～11.1mmol/L，為IGT(IFG預(yù)報(bào)IGT的特異性為92%，敏感性為28%)；約8%正常糖耐量(P2hPG＜7.8mmol/L)的患者為IFG，但大于70%的IGT患者FPG＜6.1mmol/L；IFG亦是介于正常和糖尿病之間的一種中間代謝階段，并作為發(fā)生糖尿病和心血管疾病的危險(xiǎn)因子，與IGT有同等重要的臨床意義。 3.“空腹”指至少8h內(nèi)無(wú)任何熱量攝入；“隨機(jī)血糖”指一天中任意時(shí)間的血糖，有認(rèn)為餐后1h較妥。 4.臨床診斷糖尿病以O(shè)GTT為首選，流行病學(xué)調(diào)查以FPG為首選。 5.2003年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)提出將空腹血糖正常值由6.1mmol/L降至5.6mmol/L，有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。糖尿病的診斷程序見(jiàn)圖2。

治療

糖尿病治療的主要目的包括：糾正代謝紊亂，消除癥狀，保障(兒童患者)正常生長(zhǎng)發(fā)育，維護(hù)良好的學(xué)習(xí)、生活和工作的能力；預(yù)防各種急性或慢性并發(fā)癥和伴隨癥的發(fā)生，延長(zhǎng)壽命，降低病殘率和病死率。在獲得上述目的的同時(shí)，不應(yīng)過(guò)多限制患者的生活質(zhì)量。糖尿病治療的原則為：持之以恒、綜合管理。糖尿病的治療不僅包括高血糖的控制，尚需同時(shí)針對(duì)一些合并癥(如高血壓、脂質(zhì)代謝紊亂等)和各種并發(fā)癥等采取綜合治療。糖尿病高血糖的治療一般包括合理運(yùn)用糖尿病教育、飲食治療、運(yùn)動(dòng)療法、藥物治療及自我監(jiān)測(cè)等多種手段，盡可能使糖代謝控制正常或接近正常。血糖控制良好：空腹血糖＜6.0mmol/L，餐后2h血糖＜8.0mmoL/L，HbA1c＜7.0%或6.5%；血糖控制較好：空腹血糖6～8mmol/L，餐后2h血糖8～10mmol/L，HbA1c＜9.0%；超過(guò)上述值為血糖控制差。

預(yù)后

1.糖尿病是一種尚不能根治但可以良好控制的疾病，運(yùn)用好現(xiàn)在的治療方法，絕大多數(shù)患者可以如正常人一樣生活、工作。 2.糖尿病可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，這些并發(fā)癥可使患者喪失勞動(dòng)力，甚至引起死亡。這些并發(fā)癥中有的可以避免、有的可以治好、有的可以改善、有的發(fā)展相當(dāng)緩慢。并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展和帶來(lái)的后果的嚴(yán)重性與否，直接或間接地與糖尿病控制好壞有關(guān)。 3.很多糖尿病患者并無(wú)任何癥狀，不少患者一發(fā)現(xiàn)有糖尿病就已經(jīng)有了糖尿病并發(fā)癥。 4.糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展除與高血糖有關(guān)外，還與其他因素有關(guān)，如高血壓、高血脂、肥胖、過(guò)少參加體力活動(dòng)、飲食結(jié)構(gòu)、遺傳等。在這些因素中，有的完全可以控制，有的可以部分控制，有的則不能控制?？刂铺悄虿〉奈ｋU(xiǎn)因素是非常重要的。

預(yù)防

1.一級(jí)預(yù)防是指針對(duì)糖尿病易感個(gè)體或整個(gè)人群進(jìn)行的非選擇預(yù)防，主要指通過(guò)改變環(huán)境因素和生活方式等，防止或降低糖尿病發(fā)生的一切活動(dòng)。如適當(dāng)限制能量攝入、避免肥胖、促進(jìn)體重正常和鼓勵(lì)進(jìn)行較多的體力活動(dòng)等。該項(xiàng)預(yù)防措施的實(shí)施一般需要國(guó)家、政府及衛(wèi)生部門的高度重視，將其作為一項(xiàng)國(guó)策，發(fā)動(dòng)廣大醫(yī)務(wù)保健人員和利用大眾媒介廣泛徹底地進(jìn)行社會(huì)宣傳和教育，提高人們有關(guān)糖尿病的基礎(chǔ)知識(shí)，了解糖尿病及其并發(fā)癥的危害性和嚴(yán)重性，從而達(dá)到預(yù)期的效果。另外，2型糖尿病是一種多基因遺傳傾向性疾病，目前已發(fā)現(xiàn)20多個(gè)候選基因如胰島素基因、胰島素受體基因、胰島素受體底物-1基因、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因、葡萄糖激酶基因、糖原合成酶基因、β3受體基因及線粒體基因等與2型糖尿病有關(guān)聯(lián)，上述候選基因與2型糖尿病關(guān)聯(lián)的研究為我們?cè)谌后w中進(jìn)行發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供了分子生物學(xué)基礎(chǔ)，目前世界許多國(guó)家都在致力于此方面的研究，相信不久的將來(lái)會(huì)為我們防治或延緩2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展創(chuàng)造更好的條件。有關(guān)1型糖尿病的一級(jí)預(yù)防有作者建議對(duì)伴胰島細(xì)胞抗體陽(yáng)性和(或)谷氨酸脫羧酶抗體陽(yáng)性的1型糖尿病的一級(jí)親屬采取免疫(如環(huán)孢霉素及6-巰基嘌呤等)和自由基清除劑(如煙酰胺)干預(yù)治療以達(dá)到防止或延緩1型糖尿病的目的，目前已處于初期探索和研究階段，但這標(biāo)志著預(yù)防1型糖尿病新紀(jì)元即將到來(lái)。 2.二級(jí)預(yù)防以2型糖尿病的高危人群(主要包括有糖尿病家族史、高血壓、高脂血癥、40歲以上肥胖或超重及妊娠糖尿病等)為普查對(duì)象，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)的隱性2型糖尿病及糖代謝紊亂的[糖耐量受損(IGT)或空腹血糖受損(IFG)或(IGT IFG)]人群及時(shí)進(jìn)行早期干預(yù)治療和管理，防止或減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，尤其重點(diǎn)是預(yù)防或延遲糖尿病前期階段的人群(包括IGT或IFG或IGT IFG)向2型糖尿病進(jìn)展。目前廣泛認(rèn)為IGT是發(fā)展為2型糖尿病的一過(guò)渡階段，有時(shí)亦稱為“糖尿病前期”(prediabetic phase)。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的研究報(bào)告認(rèn)為，幾乎所有的2型糖尿病患者，在發(fā)病前都要經(jīng)過(guò)IGT階段。從全球來(lái)看，IGT的患病率在不同種族間存在很大差異，范圍為3%～20%。與2型糖尿病一樣，IGT的發(fā)生隨年齡增大而增多，與體重增加或肥胖及體力活動(dòng)缺乏有關(guān)，2型糖尿病的陽(yáng)性家族史是IGT的強(qiáng)危險(xiǎn)因素，另外，胎兒宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良、低出生體重兒和出生1年后體重偏低者亦預(yù)示其今后在40～60歲發(fā)生IGT的可能性增高，此外，有認(rèn)為血甘油三酯增高與IGT有關(guān)，但兩者的因果關(guān)系尚未確定。我國(guó)IGT患病率為2.5%～4.2%，各國(guó)IGT患者中，每年有2%～14%可能轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病。一般文獻(xiàn)報(bào)告5～10年間，IGT患者19%～60%將轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病。有資料報(bào)告我國(guó)IGT轉(zhuǎn)為2型糖尿病的年轉(zhuǎn)變率為7.7%～8.95%。另一方面，研究還發(fā)現(xiàn)，IGT患者除糖代謝異常，還常伴有高胰島素血癥、脂代謝紊亂(高甘油三酯、HDL-膽固醇降低、LDL-膽固醇升高)、高尿酸血癥、高纖維蛋白原血癥及纖溶系統(tǒng)功能障礙(如纖溶酶原激活物抑制物-1活性升高，組織型纖溶酶原活性降低)等，從而致高血壓、心腦血管動(dòng)脈硬化性疾病發(fā)生的危險(xiǎn)性顯著升高。有鑒于此，目前對(duì)IGT人群的干預(yù)治療已被提到重要地位，主要目的是降低2型糖尿病和心血管疾病的危險(xiǎn)性。現(xiàn)國(guó)內(nèi)外許多糖尿病研究中心已將對(duì)IGT人群的干預(yù)治療列為主要的課題進(jìn)行多中心協(xié)作研究。干預(yù)治療主要包括行為干預(yù)和藥物干預(yù)兩方面。 (1)行為干預(yù)：包括限制總熱量攝入，降低飲食中脂肪(＜30%)，尤其是飽和脂肪酸的含量(＜10%)；增加復(fù)雜碳水化合物的比例和纖維素含量；戒煙、戒酒或減少飲酒；增加體力活動(dòng)，加強(qiáng)有氧運(yùn)動(dòng)；降低體重(＞5%)或保持體重正常。干預(yù)成功越多，向糖尿病的轉(zhuǎn)化率越低。增加體力活動(dòng)對(duì)IGT患者明顯有益，如提倡騎自行車或提前一站上下班增加步行距離和少乘電梯等。Eriksson等曾對(duì)181例IGT男性前瞻性對(duì)照觀察6年，結(jié)果顯示：鼓勵(lì)進(jìn)行常規(guī)運(yùn)動(dòng)組，糖尿病的發(fā)生率為10.6%，而非干預(yù)組為28.6%，相對(duì)危險(xiǎn)性為0.37。一般情況下，飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)方法常同時(shí)進(jìn)行。芬蘭的Tuomilehto等對(duì)522例IGT患者隨機(jī)分為飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)組(個(gè)別指導(dǎo)，減少總脂肪和飽和脂肪的攝入，增加纖維素的攝入和運(yùn)動(dòng)量，目的是降低體重)和對(duì)照組，平均隨訪3.2年，4年后干預(yù)組的糖尿病累計(jì)發(fā)病率為11%，對(duì)照組為23%，試驗(yàn)期間干預(yù)組IGT患者糖尿病的危險(xiǎn)性下降58%。國(guó)內(nèi)來(lái)自大慶的調(diào)查資料顯示，飲食加運(yùn)動(dòng)可使IGT向2型糖尿病的轉(zhuǎn)化率減少50%。行為干預(yù)方式是基礎(chǔ)，安全有效，但其長(zhǎng)期實(shí)施存在某些缺陷，從而影響了其遠(yuǎn)期的干預(yù)效果。可有如下表現(xiàn)：說(shuō)了，但未聽(tīng)見(jiàn)。聽(tīng)了，但未理解。理解了，但未接受。接受了，但未付諸行動(dòng)。行動(dòng)了，但未能長(zhǎng)期堅(jiān)持。 (2)藥物干預(yù)：由于進(jìn)行飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)，實(shí)踐中患者常難以持之以恒，依從性欠佳，其長(zhǎng)期干預(yù)的效果有限，故近年來(lái)藥物干預(yù)IGT漸受重視，主要包括雙胍類藥物(二甲雙胍)、α-葡萄糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮衍生物——胰島素增敏劑等。藥物干預(yù)的前提是藥物本身無(wú)毒性，能改善胰島素抵抗和保護(hù)。

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