作者簡介：張?zhí)m梅，解放軍第306醫(yī)院，婦產(chǎn)科。

絕經(jīng)的本質(zhì)是卵巢中的卵泡耗竭或接近耗竭，由此引發(fā)的雌激素水平低落是絕經(jīng)相關(guān)問題的根本原因。為解決絕經(jīng)相關(guān)的近期癥狀問題及遠(yuǎn)期的退化性疾病問題，絕經(jīng)相關(guān)的激素替代治療，也稱絕經(jīng)激素治療( menopausal hormone therapy，MHT) 進(jìn)入臨床。

MHT從上世紀(jì)40 年代誕生到現(xiàn)在已有七十余年的歷史，其發(fā)展可謂歷經(jīng)坎坷，經(jīng)歷了數(shù)次大起大落，人們對其的認(rèn)識變化很大。

MHT是一種醫(yī)療措施，應(yīng)在有適應(yīng)證且無禁忌證時方可應(yīng)用。

MHT 的最初治療目的就是為了緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀。MHT 治療絕經(jīng)相關(guān)癥狀療效良好，或稱為療效奇佳亦不過分。絕大多數(shù)患者可以在應(yīng)用的初期就得到癥狀的迅速緩解，因此該療法從問世之日起就得到了迅速的認(rèn)可和推廣。后來大量觀察性研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，MHT 不僅可以緩解圍絕經(jīng)期癥狀，還可以有預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病等益處。由于對其的過高預(yù)期，在歷史上該療法在美國等地曾經(jīng)有一定程度的濫用，有些婦女會在沒有適應(yīng)證的情況下自行應(yīng)用。

凡事物極必反，因而也就有了本世紀(jì)初的MHT大挫折，標(biāo)志性事件是2002 年7 月美國婦女健康( Women's Health Initiative，WHI) 研究的第一批數(shù)據(jù)公布。當(dāng)時研究者的初步結(jié)論是MHT 不能預(yù)防心血管疾病，同時還增加了乳腺癌風(fēng)險; 同時美國醫(yī)學(xué)會( The Journal of the American Medical Association，JAMA)雜志編者還發(fā)了“MHT 弊大于利”的編者按，一時間MHT 被視為洪水猛獸。雖然WHI 研究給MHT領(lǐng)域帶來了很多困擾，但也提供了一個重新審視、正確認(rèn)識MHT 的契機(jī)。十余年過去了，目前在絕經(jīng)領(lǐng)域諸多方面都有了重大進(jìn)展，很多方面已經(jīng)達(dá)成了國際共識。

關(guān)于MHT的定位，目前全球基本統(tǒng)一，均強(qiáng)調(diào)MHT 的基本定位是一種醫(yī)療措施，確切地說是針對女性因卵巢功能衰退、性激素不足所導(dǎo)致的健康問題而采取的一種臨床醫(yī)療措施。既是醫(yī)療措施，必有其相應(yīng)的適應(yīng)證和禁忌證。

MHT的適應(yīng)證中國的《絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南( 2012) 》( 簡稱: “中國2012 指南”) 明確提出，MHT 的適應(yīng)證包括三條: 潮熱、出汗等絕經(jīng)相關(guān)癥狀( 指全身癥狀) ; 泌尿生殖道萎縮相關(guān)的問題( 指局部癥狀) ; 低骨量及骨質(zhì)疏松癥。除了中國指南，其他指南很少有這么明確寫出適應(yīng)證的。比較國際上的各主要指南發(fā)現(xiàn): 關(guān)于第1 點，各指南是普遍一致的，均同意把絕經(jīng)相關(guān)癥狀作為MHT 的適應(yīng)證，甚至在北美絕經(jīng)學(xué)會( NAMS) 的指南中將之作為唯一的適應(yīng)證。在《國際絕經(jīng)學(xué)會對絕經(jīng)激素治療及中年女性健康預(yù)防策略的2013 版最新建議》( 簡稱: “IMS2013 最新建議”) 中提到，MHT 是治療絕經(jīng)相關(guān)血管舒縮癥狀的最有效的方法。關(guān)于第2點，各指南也是一致的，即僅有泌尿生殖道局部問題時應(yīng)采取泌尿生殖道的局部治療。關(guān)于第3 點，低骨量及骨質(zhì)疏松癥，實際上在不同指南中是有差異的。

國際上主流的觀點，包括“IMS2013 最新建議”及《關(guān)于絕經(jīng)激素治療的全球共識聲明》( 簡稱: “全球共識”) 中，均支持把骨骼問題作為MHT 的一個適應(yīng)證。例如在“IMS2013 最新建議”中是這樣描述的:“對于具有骨折危險因素且60 歲以下或絕經(jīng)10 年內(nèi)的絕經(jīng)后女性，MHT 可以考慮作為預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨折的一線方法”。但NAMS 在其最近發(fā)表的指南中，并不同意將骨骼問題作為MHT 的一個適應(yīng)證，他們認(rèn)為若沒有絕經(jīng)相關(guān)的全身或局部癥狀，僅是骨骼的問題，應(yīng)首選針對骨骼的其他治療如阿倫膦酸鹽。NAMS 的這種保守態(tài)度，主要與其在WHI 研究中受到的挫折有關(guān)，或者與其長期廣泛應(yīng)用，且至今仍在北美廣泛應(yīng)用的醋酸甲羥孕酮這樣不太好的孕激素有關(guān)。

MHT 的禁忌證關(guān)于禁忌證，在中國指南中也是明確列出，計8 項: ①已知或懷疑妊娠; ②原因不明的陰道流血; ③已知或可疑患有乳腺癌; ④已知或可疑患有性激素依賴性惡性腫瘤;⑤患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病( 最近6 個月內(nèi)) ; ⑥嚴(yán)重肝腎功能障礙;⑦血卟啉癥、耳硬化癥; ⑧已知患有腦膜瘤( 禁用孕激素) 。歸納起來，無非是要明確診斷并排除本身與雌激素或孕激素有關(guān)的疾病。血栓是目前MHT 仍無法完全回避的一個風(fēng)險，因此，對于活動性血栓患者，無論是靜脈血栓還是動脈血栓，均是MHT 的禁忌證。

慎用情況在中國的指南中，除了適應(yīng)證和禁忌證，還列出了慎用情況，如子宮肌瘤; 子宮內(nèi)膜異位癥; 子宮內(nèi)膜增生史; 尚未控制的糖尿病及嚴(yán)重高血壓; 有血栓形成傾向; 膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥; 系統(tǒng)性紅斑狼瘡; 乳腺良性疾病; 乳腺癌家族史。慎用情況并非禁忌證，是可以應(yīng)用MHT的，但是在應(yīng)用之前和應(yīng)用過程中，應(yīng)該咨詢相應(yīng)專業(yè)的醫(yī)生，共同確定應(yīng)用MHT 的時機(jī)和方式，同時采取比常規(guī)隨診更為嚴(yán)密的措施，監(jiān)測病情的進(jìn)展。禁忌證、慎用情況并非一成不變，隨著認(rèn)識的進(jìn)步，某些疾病可能會從禁忌證中剔除。例如，在我國的最初指南中( 2003 版、2006 版) ，曾把系統(tǒng)性紅斑狼瘡視為禁忌證，但后來發(fā)現(xiàn)，當(dāng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情平穩(wěn)時并非MHT 的禁忌，因此在后來的2009版、2012 版指南中均將系統(tǒng)性紅斑狼瘡定為MHT 的慎用情況。

患者的主觀意愿與其他治療不同的是，在確定是否選擇MHT 時，我們還非常強(qiáng)調(diào)患者的意愿。必須在患者有適應(yīng)證、無禁忌證的基礎(chǔ)上，同時患者有主觀愿意時方可應(yīng)用; 若患者主觀上不愿意，且無法說服，即使有適應(yīng)證且無禁忌證，也不考慮應(yīng)用。

MHT 的利弊評價

MHT 的主要目的是緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，同時希望能夠減少相關(guān)的老年退化性疾病，并且不增加其他疾病的風(fēng)險。這些可以歸納為MHT 的主要關(guān)注。評價MHT 的利弊也需從這些主要關(guān)注著手。

絕經(jīng)相關(guān)癥狀非常明確的是，對于絕經(jīng)相關(guān)的血管舒縮癥狀，全身應(yīng)用MHT 是諸多治療方法中最有效的方法，尤其是對于中重度癥狀的患者。對此，迄今為止，甚至沒有1 篇文獻(xiàn)有不同的結(jié)論。雖然針對血管舒縮癥狀還有其他的多種治療方法，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑、可樂定、加巴噴丁等輔助和替代藥物、中藥、植物藥等，但這些方法的有效性無一可與MHT 相媲美，且在不同的研究中有著不一樣、甚至截然相反的研究結(jié)果。對于泌尿生殖道萎縮癥狀，陰道局部應(yīng)用雌激素可以明顯改善。其他絕經(jīng)相關(guān)主訴如關(guān)節(jié)肌肉痛、抑郁、睡眠障礙和陰道萎縮等，也可以在MHT 期間得到改善。對于有絕經(jīng)相關(guān)癥狀者，應(yīng)用MHT 可以明確提升總體生活質(zhì)量，包括軀體健康改善和情緒健康改善，這一點也是其他任何治療方法無法比擬的。

骨質(zhì)疏松癥對于骨質(zhì)疏松癥，MHT 確定有效，并且是效價比最高的一種方法。這一點從上世紀(jì)80年代就得到了證實，并且迄今所有研究的結(jié)論均一致。MHT 能有效預(yù)防絕經(jīng)引起的骨轉(zhuǎn)換加速和骨丟失，可以降低包括脊柱和髖部在內(nèi)的所有骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折發(fā)生率，甚至對并非骨折高危的女性也有預(yù)防作用，對于已經(jīng)有過骨折的人也有預(yù)防再次骨折風(fēng)險的作用。對于具有骨折危險因素且60 歲以下或絕經(jīng)10 年內(nèi)的絕經(jīng)后女性，MHT 可以考慮作為預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨折的首選一線方法。綜合考慮患者的獲益和風(fēng)險，不推薦60 歲以后單純?yōu)轭A(yù)防骨折而開始使用MHT。因此，60 歲以后以預(yù)防骨折為唯一目的而決定是否繼續(xù)MHT 時，應(yīng)該考慮MHT 的特定劑量和用藥途徑可能存在的長期獲益和風(fēng)險，并與其他非激素療法進(jìn)行比較。

心血管疾病絕經(jīng)本身是絕經(jīng)后女性心血管疾病的獨立危險因素。MHT 通過改善血管功能、血壓、胰島素抵抗、脂蛋白譜，從而改善冠心病的危險因素，能夠明顯降低2 型糖尿病和心血管疾病的危險。MHT 對心血管疾病的影響主要與啟動的時機(jī)有關(guān)。

目前認(rèn)為，對于60 歲以下、處于絕經(jīng)近期( “窗口期”)且無心血管疾病跡象的女性，啟動單純的雌激素治療可以降低冠狀動脈心臟疾病的發(fā)病率和死亡率。雖然雌－孕激素聯(lián)合應(yīng)用的證據(jù)不如單用雌激素充分，但很可能對這些60 歲以下女性也具有心臟保護(hù)作用。60 歲以上的婦女是否繼續(xù)MHT，可以根據(jù)總體的獲益－ 危險分析決定，不過60 歲以上女性應(yīng)用MHT 的長期隨機(jī)對照研究資料較少。在45 歲以前自然絕經(jīng)或人工絕經(jīng)的女性，患冠心病的風(fēng)險更大; 對于這些女性而言，MHT 維護(hù)心血管健康的作用更顯必要。由于存在應(yīng)用的“窗口期”，即不是任何時候啟動MHT 都可以對心血管系統(tǒng)有益，不推薦僅僅為預(yù)防冠心病使用MHT。健康的生活方式對心血管疾病的預(yù)防有很好的幫助，包括: 戒煙，限酒，飲食控制，減輕體重，降低血壓，控制血糖及血脂。孕激素對于心血管疾病風(fēng)險也有影響。如需要加用孕激素保護(hù)子宮內(nèi)膜，屈螺酮、地屈孕酮、天然孕酮與其他種類的孕激素相比，對心血管的不良作用更少，相對更安全。

乳腺癌乳腺癌與絕經(jīng)后MHT 的相關(guān)程度還存在很大爭議。目前的觀點是MHT 后即使有乳腺癌風(fēng)險增加，這個增加的風(fēng)險也是很小的( 每年少于0. 1%，或者說，使用1 年每1000 人中增加的乳腺癌小于1 人) ，小于一般生活方式，如體育活動少、肥胖和飲酒所帶來的風(fēng)險。這還是對白人婦女采用醋酸甲羥孕酮的數(shù)據(jù)，相對于乳腺癌自然風(fēng)險是白人婦女約1/6，且乳腺癌的發(fā)生高峰在絕經(jīng)前的亞洲婦女，增加的乳腺癌風(fēng)險就更低了。MHT 后的乳腺癌風(fēng)險主要與應(yīng)用的孕激素有關(guān)。微?；型虻厍型赡鼙热斯ず铣傻脑屑に刂氯橄侔╋L(fēng)險更低，不過還需進(jìn)一步積累資料。MHT 后的乳腺癌風(fēng)險與用藥的時間長度也有關(guān)。根據(jù)WHI 的資料，即使采用的是醋酸甲羥孕酮這樣對乳腺不利的孕激素，在治療的最初5～7 年內(nèi)也不會增加乳腺癌風(fēng)險。替勃龍可能比經(jīng)典的雌－ 孕激素治療時乳腺癌風(fēng)險低。以上探討的都是健康人MHT 時發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險。對于已經(jīng)患有乳腺癌的患者，目前的證據(jù)一致支持不可以應(yīng)用MHT，包括替勃龍在內(nèi)。

子宮內(nèi)膜癌雖然在歷史上子宮內(nèi)膜癌曾經(jīng)是絕經(jīng)后婦女激素治療時的風(fēng)險，但自從給有子宮的婦女在補(bǔ)充雌激素的同時添加孕激素后，子宮內(nèi)膜癌就不再是問題了。序貫方案與連續(xù)聯(lián)合兩種方案相比，后者可以提供更好的子宮內(nèi)膜保護(hù)。連續(xù)聯(lián)合應(yīng)用雌孕激素，子宮內(nèi)膜增生和癌變的發(fā)病率較正常人群更低。

靜脈血栓栓塞和缺血性卒中這兩種風(fēng)險是口服MHT 時無法規(guī)避的風(fēng)險，所幸在60 歲以前這兩種疾病風(fēng)險很小。采用經(jīng)皮雌激素可以避免口服MHT的風(fēng)險，作用機(jī)制是避免了肝臟首過效應(yīng)。因此，對于高風(fēng)險女性，在治療前應(yīng)充分個體化咨詢; 若確實需要進(jìn)行MHT，應(yīng)考慮經(jīng)皮給藥治療。劑量可能也有一定的關(guān)系。低劑量時增加的風(fēng)險小。另外，在亞洲婦女中，MHT 相關(guān)的靜脈血栓栓塞發(fā)生率很低。

合理MHT 方能達(dá)到療效最優(yōu)和風(fēng)險最低

MHT 并非一成不變，不存在給予標(biāo)準(zhǔn)女性的標(biāo)準(zhǔn)MHT 療法，其風(fēng)險和獲益在個體中變化很大，在上一部分探討MHT 的利弊時，實際上已經(jīng)在反復(fù)滲透一個觀點: 需要合理應(yīng)用MHT，方能達(dá)到療效最優(yōu)、風(fēng)險最低。近十余年在這方面有非常大的進(jìn)展。合理應(yīng)用MHT 包含的內(nèi)容很多，但其中最為重要的應(yīng)該包括用藥時機(jī)的選擇( “窗口期”) 、個體化的藥物選擇和定期檢查和監(jiān)測。

窗口期所謂“窗口期”就是適合進(jìn)行治療的時間段。在MHT 領(lǐng)域中特指對絕經(jīng)早期有癥狀的中年婦女進(jìn)行MHT，會形成一個對心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的長期保護(hù)作用的時間段。一般為絕經(jīng)10 年之內(nèi)或60 歲以前。對于WHI 研究再分析時發(fā)現(xiàn)，啟動MHT 的年齡以及距絕經(jīng)的時間對心血管疾病風(fēng)險有著截然不同的影響。對于60 歲以下、絕經(jīng)10 年以內(nèi)的女性，MHT 可以降低心血管疾病的發(fā)生并減少全因死亡率;但對于70 歲以上絕經(jīng)20 年以上的女性，則會增加心血管疾病的發(fā)生及相應(yīng)地因心血管疾病需要住院等處理的幾率。雖然具體的藥物種類對心血管疾病的風(fēng)險也是有影響的，但相比較而言，用藥時機(jī)對風(fēng)險的影響是最大的。

個體化個體化是MHT 時最重要的原則，貫穿于MHT 的全過程中。需要根據(jù)個體的生活質(zhì)量、健康優(yōu)先和個體風(fēng)險因素等方面進(jìn)行綜合考慮，如根據(jù)患者的年齡、絕經(jīng)年限、有無子宮，以及靜脈血栓、卒中、缺血性心臟病和乳腺癌的風(fēng)險等，選擇患者最恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?、具體的藥物種類、用藥途徑和藥物劑量。例如有子宮的婦女，在補(bǔ)充雌激素的同時應(yīng)加用孕激素; 但無子宮的婦女，一般則無需添加孕激素。

再如對于圍絕經(jīng)期的女性，通常選擇可產(chǎn)生月經(jīng)樣撤血的雌孕激素序貫治療方案; 而絕經(jīng)后的女性則選擇雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案或者替勃龍。還需要根據(jù)患者的治療目的和個體的安全性考慮，選擇恰當(dāng)?shù)闹委熎谙蕖＠鐚τ诠趋辣Ｗo(hù)而言，需要相對較長的時間; 而只是為緩解絕經(jīng)相關(guān)的潮熱出汗癥狀，則需要的時間相對較短。雖然有多種藥物可供MHT 選擇，但并不存在一個對所有患者都最優(yōu)的藥物或方案。因此，我們應(yīng)該為患者根據(jù)其個人的情況選擇最適合的方案，即個體化。

定期檢查和監(jiān)測這是保證MHT 能夠長期安全應(yīng)用的重要前提，并且定期復(fù)診才能最大程度地提高患者的依從性。而且可以說，督促患者定期體檢帶來的益處并不亞于補(bǔ)充雌激素本身給患者帶來的益處。一般建議在治療期間應(yīng)至少每年進(jìn)行1 次個體化受益－ 危險評估，評估的內(nèi)容與啟動治療時相仿，也與每人每年應(yīng)該接受的常規(guī)健康體檢內(nèi)容相仿。根據(jù)評估情況決定療程長短，并決定是否繼續(xù)應(yīng)用。根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，沒有必要對MHT 持續(xù)時間進(jìn)行限制，只要評估結(jié)果是獲益大于風(fēng)險，即可繼續(xù)給予MHT。如果在基線時存在某些特殊情況，必要時可以提高檢查的頻率。

合理MHT 的內(nèi)容非常豐富，在此并不能一一而足。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會絕經(jīng)學(xué)組綜合了國內(nèi)MHT 領(lǐng)域的眾多資深專家的經(jīng)驗和建議后編輯成文了《絕經(jīng)相關(guān)激素補(bǔ)充治療的規(guī)范診療流程》，從接診、診療和隨診等多個步驟進(jìn)行了規(guī)范，對臨床操作有重要的指導(dǎo)性意義。具體過程請參照該文操作。

MHT 應(yīng)在有適應(yīng)證、無禁忌證且患者有意愿的前提下，在治療窗口期開始啟動，個體化的選擇合理的治療方案和相應(yīng)藥物，會給女性帶來長期的對骨骼、心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用。在全面提升婦女生活質(zhì)量的同時，提高生命健康。